Se considera que el paraquat es el principal plaguicida involucrado en intoxicaciones accidentales e intencionales, y es responsable de una alta tasa de morbilidad y mortalidad. El objetivo de este estudio es presentar un análisis bibliométrico integral de la investigación relacionada con la intoxicación por paraquat. Métodos. Los datos se recuperaron en marzo de 2017 de la base de datos Scopus. Se presentó una descripción general de la investigación sobre la intoxicación por paraquat junto con la información relacionada con varios indicadores bibliométricos, como tendencias de investigación, países con su índice h, colaboración, temas de actualidad, publicaciones, revistas e instituciones más citadas. Resultados. Hubo 1971 publicaciones relacionadas con la intoxicación por paraquat en la base de datos Scopus que se publicaron entre 1966 y 2015. Hubo un aumento de la producción de investigación en el campo de la intoxicación por paraquat durante el período 2006-2015. Estados Unidos publicó el mayor número de publicaciones (n = 338), seguido de Japón con 228 publicaciones y China con 159 publicaciones. EE. UU. y el Reino Unido lograron los mayores valores del índice h (valores del índice h de 49 y 31, respectivamente). Estados Unidos también logró el mayor número de publicaciones que involucraron colaboración internacional, con 55 publicaciones, seguido por el Reino Unido, con 18 publicaciones. Los temas más prevalentes en este campo fueron “intoxicación aguda por paraquat”, “efectos tóxicos del paraquat en los pulmones” y “mecanismo de toxicidad del paraquat”. Conclusiones. Aunque se ha realizado una cantidad sustancial de investigación sobre la intoxicación por paraquat en la mayoría de los países desarrollados, existen vacíos de investigación con respecto a la agenda de investigación internacional en esta área de investigación. Los hallazgos podrían aplicarse para priorizar y organizar futuros esfuerzos de investigación relacionados con la toxicidad del paraquat.

Background. Paraquat is considered to be the main pesticide involved in accidental and intentional poisoning and is responsible for a high rate of morbidity and mortality. The aim of this study is to present a comprehensive bibliometric analysis of paraquat intoxication‐related research. Methods. Data was retrieved in March 2017 from the Scopus database. An overview of the research on paraquat intoxication was presented alongside the information related to several bibliometric indicators, such as research trends, countries with their h‐index, collaboration, hot issues, top‐cited publications, journals, and institutions. Results. There were 1971 publications related to paraquat intoxication in the Scopus database that were published between 1966 and 2015. There was increasing research output in the field of paraquat intoxication during the period 2006‐2015. The USA published the highest number of publications (n = 338), followed by Japan with 228 publications, and China with 159 publications. The USA and the UK achieved the greatest h‐index values (h‐index values of 49 and 31, respectively). The USA also achieved the highest number of publications involving international collaboration, with 55 publications, followed by the UK, with 18 publications. The most prevalent topics in this field were “acute paraquat intoxication,” “toxic effects of paraquat to the lung,” and “mechanism of paraquat toxicity.” Conclusions. Although a substantial amount of research has been produced on paraquat intoxication for most developed countries, there are research gaps regarding the international research agenda in this research area. The findings could be applied for prioritizing and organizing future research efforts related to paraquat toxicity. 

Este estudio tuvo como objetivo evaluar las concentraciones de paraquat en la orina de mujeres a las 28 semanas de embarazo, parto y 2 meses después del parto y en el meconio de los recién nacidos. En total, se reclutó a 79 mujeres embarazadas de tres hospitales ubicados en zonas agrícolas de Tailandia. Los sujetos fueron entrevistados sobre características personales, actividades agrícolas y patrones de uso de plaguicidas. El paraquat se analizó en orina y meconio usando cromatografía líquida de alta resolución equipada con un detector de fluorescencia. La media geométrica (GSD) de las concentraciones de paraquat en orina a las 28 semanas de embarazo, parto y 2 meses después del parto fueron 2,04 (4,22), 2,06 (5,04) y 2,42 (5,33) ng / ml, respectivamente. Las concentraciones urinarias de paraquat a las 28 semanas de embarazo, p = 0,632, p = 0,915, p = 0,57, respectivamente). La media geométrica (GSD) de la concentración de paraquat en el meconio fue 33,31 (4,59) ng / g. Los factores que predicen la exposición al paraquat entre mujeres embarazadas y recién nacidos incluyen trabajar al aire libre, vivir cerca de tierras agrícolas, tener familiares que trabajen en una granja, beber agua de pozo y usar herbicidas o paraquat.

This study aimed to assess paraquat concentrations in the urine of women at 28 weeks of pregnancy, delivery and 2 months postpartum and in the meconium of neonates. In all, 79 pregnant women were recruited from three hospitals located in agricultural areas in Thailand. The subjects were interviewed about personal characteristics, agricultural activities and pesticide use patterns. Paraquat was analyzed in urine and meconium using high performance liquid chromatography equipped with a fluorescence detector. The geometric mean (GSD) of urinary paraquat concentrations at 28 weeks of pregnancy, delivery and 2 months postpartum were 2.04 (4.22), 2.06 (5.04) and 2.42 (5.33) ng/mL, respectively. The urinary paraquat concentrations at 28 weeks of pregnancy, delivery and 2 months postpartum between agriculturist and non-agriculturist were not significantly different (p = 0.632, p = 0.915, p = 0.57, respectively). The geometric mean (GSD) of paraquat concentration in the meconium was 33.31 (4.59) ng/g. The factors predicting paraquat exposures among pregnant women and neonates included working outside, living near farmland, having family members who work on a farm, drinking well water and using herbicides or paraquat.

El paraquat es un herbicida altamente tóxico capaz de generar estrés oxidativo y producir daño cerebral después de una exposición crónica. El objetivo de esta investigación fue investigar la contribución de las mitocondrias al mecanismo molecular de la apoptosis en un modelo experimental in vivo de la neurotoxicidad del paraquat. Las ratas hembra adultas Sprague-Dawley recibieron paraquat (10 mg / kg i.p.) o solución salina una vez a la semana durante un mes. El tratamiento con paraquat aumentó los niveles de anión superóxido cortical y estriatal en un 45% y un 18%, respectivamente. Como consecuencia, la actividad de la aconitasa mitocondrial se inhibió significativamente en la corteza cerebral y el cuerpo estriado. El tratamiento con paraquat aumentó los niveles de peroxidación de lípidos corticales y estriatales en un 16% y 28%, respectivamente, en comparación con las mitocondrias de control. Además, los niveles de cardiolipina cortical y estriatal disminuyeron en un 13% y 49%, respectivamente. Se observó una mayor asociación de Bax y Bak con las membranas mitocondriales después del tratamiento con paraquat en la corteza cerebral y el cuerpo estriado. Además, el paraquat indujo la liberación de citocromo cy AIF de las mitocondrias. Estos hallazgos apoyan la conclusión de que una dosis semanal de paraquat durante cuatro semanas induce un daño oxidativo que activa las vías mitocondriales asociadas con los mecanismos moleculares de la muerte celular. La liberación de proteínas apoptógenas de las mitocondrias al citosol después del tratamiento con paraquat sería la consecuencia de una alteración en la permeabilidad de la membrana mitocondrial debido a la presencia de niveles elevados de aniones superóxido. Además, nuestros resultados sugieren que, bajo exposición crónica, las mitocondrias estriatales eran más sensibles al daño oxidativo del paraquat que las mitocondrias corticales. Incluso en presencia de un alto estrés oxidativo en el cuerpo estriado, se alcanzaron niveles iguales de apoptosis en ambas áreas del cerebro.

Paraquat is a highly toxic herbicide capable of generating oxidative stress and producing brain damage after chronic exposure. The aim of this research was to investigate the contribution of mitochondria to the molecular mechanism of apoptosis in an in vivo experimental model of paraquat neurotoxicity. Sprague-Dawley adult female rats received paraquat (10 mg/kg i.p.) or saline once a week during a month. Paraquat treatment increased cortical and striatal superoxide anion levels by 45% and 18%, respectively. As a consequence, mitochondrial aconitase activity was significantly inhibited in cerebral cortex and striatum. Paraquat treatment increased cortical and striatal lipid peroxidation levels by 16% and 28%, respectively, as compared with control mitochondria Also, cortical and striatal cardiolipin levels were decreased by 13% and 49%, respectively. Increased Bax and Bak association to mitochondrial membranes was observed after paraquat treatment in cerebral cortex and striatum. Also, paraquat induced cytochrome c and AIF release from mitochondria. These findings support the conclusion that a weekly dose of paraquat during four weeks induces oxidative damage that activates mitochondrial pathways associated with molecular mechanisms of cell death. The release of apoptogenic proteins from mitochondria to cytosol after paraquat treatment would be the consequence of an alteration in mitochondrial membrane permeability due to the presence of high superoxide anion levels. Also, our results suggest that under chronic exposure, striatal mitochondria were more sensitive to paraquat oxidative damage than cortical mitochondria. Even in the presence of a high oxidative stress in striatum, equal levels of apoptosis were attained in both brain areas.

Objetivo: Este estudio observacional examinó el resultado de los pacientes pediátricos taiwaneses con intoxicación por paraquat y comparó estos datos con los datos publicados sobre intoxicaciones por paraquat de otros centros internacionales de intoxicación. Métodos: Realizamos un estudio retrospectivo en niños con intoxicación aguda por paraquat que fueron ingresados ​​en el Hospital Conmemorativo de Chang Gung durante un período de 10 años (2000-2010). De los 193 pacientes con intoxicación por paraquat, solo 6 eran niños. Resultados: La edad media fue de 8,85 ± 5,55 (1-15,6) años. Los pacientes más jóvenes habían ingerido accidentalmente paraquat, mientras que los pacientes mayores habían ingerido intencionalmente paraquat. La mayoría de los pacientes fueron derivados en un período relativamente corto (0,5-2,0 horas). La intoxicación por paraquat se asoció con una alta morbilidad y a menudo resultó en complicaciones graves, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda y la insuficiencia multiorgánica. Las complicaciones incluyeron shock (50,0%), hipoxemia (33,3%), insuficiencia respiratoria (33,3%), náuseas / vómitos (16,7%), dolor abdominal (33,3%), hepatitis (66,7%), hemorragia del tracto gastrointestinal (33,3%), insuficiencia renal aguda (33,3%) y convulsiones (16,7%). Los pacientes fueron tratados de forma agresiva con un protocolo de desintoxicación estándar que consistía en lavado gástrico, carbón activo, hemoperfusión con carbón, y terapias con ciclofosfamida y pulsos de esteroides. Las infecciones bacterianas secundarias fueron frecuentes después de la hospitalización e incluyeron sepsis (33,3%), neumonía (33,3%) e infección del tracto urinario (50,0%). Al final, 2 pacientes (33,3%) fallecieron por insuficiencia multiorgánica, a pesar de la reanimación intensiva. Conclusiones: Nuestros datos (tasa de mortalidad, 33,3%) son comparables a los datos de otros informes publicados de otros centros de toxicología internacionales. Evidentemente, un diagnóstico rápido de intoxicación por paraquat y la institución inmediata de un protocolo de desintoxicación es un requisito previo para un resultado favorable.

Objective: This observational study examined the outcome of Taiwanese pediatric patients with paraquat poisoning and compared these data with the published data on paraquat poisonings from other international poisoning centers. Methods: We performed a retrospective study on children with acute paraquat poisoning that were admitted to the Chang Gung Memorial Hospital during a period of 10 years (2000-2010). Of the 193 paraquat poisoning patients, only 6 were children. Results: The mean age was 8.85 ± 5.55 (1-15.6) years. Younger patients had accidentally swallowed paraquat, whereas older patients had intentionally ingested paraquat. Most patients were referred within a relatively short period (0.5-2.0 hours). Paraquat poisoning was associated with high morbidity and often resulted in severe complications, including acute respiratory distress syndrome and multiple-organ failure. The complications included shock (50.0%), hypoxemia (33.3%), respiratory failure (33.3%), nausea/vomiting (16.7%), abdominal pain (33.3%), hepatitis (66.7%), gastrointestinal tract bleeding (33.3%), acute renal failure (33.3%), and seizures (16.7%). Patients were treated aggressively with a standard detoxification protocol consisting of gastric lavage, active charcoal, charcoal hemoperfusion, and cyclophosphamide and steroid pulse therapies. Secondary bacterial infections were common after hospitalization and included sepsis (33.3%), pneumonia (33.3%), and urinary tract infection (50.0%). In the end, 2 patients (33.3%) died from multiple-organ failure, despite intensive resuscitation. Conclusions: Our data (mortality rate, 33.3%) are comparable to the data of other published reports from other international poison centers. Evidently, a prompt diagnosis of paraquat poisoning and an immediate institution of a detoxification protocol is a prerequisite for a favorable outcome. 

El paraquat (PQ) es un herbicida heterocíclico orgánico que se usa ampliamente en todo el mundo. Los estudios epidemiológicos y neuropatológicos han demostrado que la exposición crónica a PQ aumenta el riesgo de enfermedad de Parkinson. Los pacientes con intoxicación aguda por PQ presentan daños en los pulmones, el hígado y los riñones, y algunos también muestran síntomas de toxicidad del sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, pocos estudios se han centrado en los cambios neurotóxicos agudos causados ​​por PQ. Los cambios patológicos dinámicos en el cerebro humano no se pueden explorar en modelos animales. Por lo tanto, para dilucidar el impacto de la intoxicación aguda por PQ en el SNC, deben realizarse estudios de neuroimagen de las víctimas envenenadas, y especialmente de los supervivientes. Este estudio informa sobre la primera aplicación de técnicas de imágenes por resonancia magnética (IRM) en pacientes con intoxicación aguda por PQ, incluidos los supervivientes. Encontramos señales anormales significativas en los cerebros de dos pacientes durante la fase aguda posterior a la intoxicación. Utilizando imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI), documentamos cambios en los valores de fase corregidos para los ganglios extrapiramidales de los supervivientes, y estos valores se correlacionan con una deposición excesiva de hierro. Nuestros resultados de imágenes de tensor de difusión (DTI) sugirieron cambios microestructurales en los ganglios extrapiramidales y el hipocampo después de la intoxicación por PQ. Estos resultados de neuroimagen proporcionan una demostración indirecta de que la neurotoxicidad aguda de PQ ejerce un efecto sostenido durante las etapas agudas y de recuperación de la intoxicación.

Paraquat (PQ) is an organic heterocyclic herbicide that is widely used throughout the world. Epidemiological and neuropathological studies have shown that chronic exposure to PQ increases the risk of Parkinson's disease. Patients with acute PQ poisoning show damage to the lungs, liver, and kidneys, and some also show symptoms of central nervous system (CNS) toxicity. However, few studies have focused on the acute neurotoxic changes caused by PQ. Dynamic pathological changes in the human brain cannot be explored in animal models. Thus, to elucidate the impact of acute PQ poisoning on the CNS, neuroimaging studies of poisoned victims, and especially survivors, should be performed. This study reports the first application of magnetic resonance imaging (MRI) techniques on patients with acute PQ poisoning, including survivors. We found significant abnormal signals in the brains of two patients during the acute post-poisoning phase. Using susceptibility weighted imaging (SWI), we documented changes in the corrected phase values for the extrapyramidal ganglia of survivors, and these values correlate with excessive iron deposition. Our diffusion tensor imaging (DTI) results were suggestive of microstructural changes in the extrapyramidal ganglia and hippocampus after PQ poisoning. These neuroimaging results provide an indirect demonstration that acute PQ neurotoxicity exerts a sustained effect during the acute and recovery stages of poisoning.

Se evaluó la genotoxicidad potencial (anomalías nucleares, daño al ADN monocatenario) y la actividad de adherencia pinocítica de dos herbicidas comerciales (basados en glifosato y paraquat) a celomocitos de lombrices de tierra (células inmunes en la cavidad celómica). Los celomocitos se extrajeron de lombrices de tierra (Pheretima peguana) expuestos a concentraciones menores CL50 de herbicidas a base de glifosato o paraquat en papel de filtro durante 48 h. Se realizaron tres ensayos: Micronúcleos (recuento de microscopía óptica de micronúcleos, binúcleos y trinúcleos), Cometa (microscopio epifluorescente y analizador de imágenes LUCIA que mide el porcentaje de ADN de la cola, la longitud de la cola y el momento de la cola) y Rojo neutro (para detectar Lla de actividad fagocíticos o pinocíticos). El valor de LC50 para el paraquat fue 65 veces más bajo que el del glifosato, lo que indica que el paraquat era mucho más tóxico para P. peguana. Hubo diferencias significativas (P 0.05) con respecto al grupo de control en las frecuencias de micronúcleos, binúcleos y trinúcleos de celomocitos totales de las lombrices de tierra expuestas al glifosato a 25 × 10 –1 (10 –3LC50) y paraquat a 39 × 10 –5 (10 –4 LC50) μg cm –2 de papel de filtro. En las lombrices de tierra expuestas al glifosato, no se detectaron diferencias en el % de ADN de la cola, la longitud de la cola y el momento de la cola de los celomocitos. En contraste, para el paraquat en 10 -1 concentración LC50, no fueron significativas (P 0,05) entre% ADN de la cola y longitud de la cola, y en la concentración de LC50, momento de la cola también fue significativamente diferente en comparación con los controles. Se produjo una disminución en la actividad de adherencia pinocítica en celomocitos con la exposición al glifosato o paraquat a 10-3 concentración CL50. Este estudio mostró que, en concentraciones muy por debajo de las tasas de aplicación de campo, el paraquat induce efectos clastogénicos y aneugénicos en los celomocitos de lombrices de tierra, mientras que el glifosato solo causa efectos aneugénicos y, por lo tanto, no presenta un riesgo de mutación genética en esta lombriz de tierra.

The potential genotoxicity (nuclear anomalies, damage to single-strand DNA) and pinocytic adherence activity of two (glyphosate-based and paraquat-based) commercial herbicides to earthworm coelomocytes (immune cells in the coelomic cavity) were assessed. Coelomocytes were extracted from earthworms (Pheretima peguana) exposed to concentrations LC50 of glyphosate-based or paraquat-based herbicides on filter paper for 48 h. Three assays were performed: Micronucleus (light microscopy count of micronuclei, binuclei, and trinuclei), Comet (epifluorescent microscope and LUCIA image analyzer measure of tail DNA %, tail length, and tail moment), and Neutral Red (to detect phagocytic or pinocytic activity). The LC50 value for paraquat was 65-fold lower than for glyphosate indicating that paraquat was far more acutely toxic to P. peguana. There were significant (P 0.05) differences from the control group in total coelomocyte micronuclei, binuclei, and trinuclei frequencies of earthworms exposed to glyphosate at 25 × 10–1 (10–3 LC50) and paraquat at 39 × 10–5 (10–4 LC50) μg cm–2 filter paper. In earthworms exposed to glyphosate, no differences in tail DNA%, tail length, and tail moment of coelomocytes were detected. In contrast, for paraquat at 10–1 LC50 concentration, there were significant (P 0.05) differences between tail DNA % and tail length, and at LC50 concentration, tail moment was also significantly different when compared with controls. A decline in pinocytic adherence activity in coelomocytes occurred on exposure to glyphosate or paraquat at 10–3 LC50 concentration. This study showed that, at concentrations well below field application rates, paraquat induces both clastogenic and aneugenic effects on earthworm coelomocytes whereas glyphosate causes only aneugenic effects and therefore does not pose a risk of gene mutation in this earthworm.  

Objetivos: El paraquat se usa comúnmente en todo el mundo como herbicida principal. El objetivo de este estudio fue investigar la asociación en los agricultores entre la exposición ocupacional al paraquat y los efectos sobre la salud respiratoria. Métodos: Se realizó una encuesta transversal de los efectos en la salud relacionados con un derrame de petróleo en Corea del Sur de 2008 a 2009. Para este análisis, se seleccionó un total de 2882 agricultores a tiempo completo de la muestra general. La recopilación de datos incluyó un cuestionario administrado por el entrevistador y una prueba de espirometría. Se realizaron análisis de regresión logística y análisis de regresión lineal para evaluar la relación entre la exposición al paraquat y los resultados de salud respiratoria después de ajustar por posibles factores de confusión. Resultados: Los riesgos de asma autoinformada y diagnosticada por un médico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y rinitis alérgica no aumentaron significativamente entre los agricultores que aplicaron paraquat en comparación con los agricultores que no lo hicieron. Aunque los resultados de una prueba de función pulmonar cayeron dentro de los límites normales, una disminución en la capacidad vital forzada y el volumen espiratorio forzado en un segundo fue evidente entre los agricultores que aplicaron paraquat en comparación con los agricultores que no aplicaron paraquat. La capacidad vital forzada (β = −5.20, p <0.001) y el volumen espiratorio forzado en un segundo (β = −1.89, p = 0.010) disminuyeron significativamente con cada unidad de aumento en años de aplicación de paraquat. Los agricultores que aplicaron paraquat mostraron una relación exposición-respuesta significativa entre los defectos ventilatorios restrictivos y los años de aplicación de paraquat (p tendencia = 0.015) o los días de aplicación de por vida (p tendencia = 0.007). Conclusiones: Nuestros hallazgos sugieren una posible asociación entre la aplicación de paraquat y los efectos adversos para la salud respiratoria entre los agricultores.

Objectives: Paraquat is commonly used worldwide as major herbicide. The objective of this study was to investigate the association among farmers between occupational paraquat exposure and respiratory health effects. Methods: A cross-sectional survey of health effects related to an oil spill was conducted in South Korea from 2008 to 2009. For this analysis, a total of 2882 full-time farmers were selected from the overall sample. Data collection included an interviewer-administered questionnaire and spirometry testing. Logistic regression analysis and linear regression analysis were performed to evaluate the relationship between paraquat exposure and respiratory health outcomes after adjustment for potential confounders. Results: The risks of self-reported physician-diagnosed asthma, chronic obstructive pulmonary disease and allergic rhinitis were non-significantly increased among paraquat-applying farmers compared with non-paraquat-applying farmers. Although the results of a pulmonary function test fell within normal limits, a decline in forced vital capacity and forced expiratory volume in one second was apparent among paraquat-applying farmers compared with non-paraquat-applying farmers. Forced vital capacity (β=−5.20, p<0.001) and forced expiratory volume in one second (β=−1.89, p=0.010) significantly decreased with each unit increase in years of paraquat application. Paraquat-applying farmers showed a significant exposure–response relationship between restrictive ventilatory defects and paraquat application years (p trend=0.015) or lifetime days of application (p trend=0.007). Conclusions: Our findings suggest a possible association between paraquat application and adverse respiratory health effects among farmers.

Se ha reportado que el herbicida Paraquat (PQ), ampliamente utilizado, genera trastornos cognitivos y muerte de células neuronales del hipocampo después de una exposición única y prolongada; aunque, la mayoría de los mecanismos que median estas acciones siguen siendo desconocidos. En este estudio se investigó si el PQ induce la alteración de las proteínas sinápticas, la formación de Tau y de betaproteína amiloide, la generación de estrés oxidativo y la pérdida de células neuronales del hipocampo a través de una acción antiestrógeno en las neuronas primarias del hipocampo, después de un día y dos semanas de tratamiento con PQ; esto como un mecanismo probable del deterioro del aprendizaje y la memoria. Los resultados revelan que el PQ no alteró la expresión génica de los receptores de estrógenos (ERα y ERβ), pero si disminuyó la activación de ER, lo que provocó la alteración de las proteínas sinápticas y la generación de betaproteínas amiloides y la hiperfosforilación de las proteínas Tau. La alteración de la señalización estrogénica inducida por Paraquat también regula negativamente la vía NRF2 que conduce a la generación de estrés oxidativo. Finalmente, la exposición a PQ indujo la muerte celular mediada por la disfunción del RE en parte, por estrés oxidativo y la generación de proteínas beta amiloides y la hiperfosforilación de las proteínas Tau. Los resultados presentados proporcionan una estrategia terapéutica para proteger contra los efectos tóxicos del PQ, dando una posible explicación del deterioro de la memoria y el aprendizaje generado tras la exposición al Paraquat.

The extensively utilized herbicide Paraquat (PQ) was reported to generate cognitive disorders and hippocampal neuronal cell death after unique and extended exposure. Although, most of the mechanisms that mediate these actions remain unknown. We researched whether PQ induces synaptic protein disruption, Tau and amyloid betaprotein formation, oxidative stress generation, and hippocampal neuronal cell loss through anti-estrogen action in primary hippocampal neurons, after day and two weeks PQ treatment, as a probable mechanism of such learning and memory impairment. Our results reveal that PQ did not alter estrogen receptors (ERαand ERβ)gene expression, yet it decreased ER activation, which led to synaptic proteins disruption and amyloid betaproteins generation and Tau proteins hyperphosphorylation. Estrogenic signaling disruption induced by PQ also downregulated the NRF2 pathway leading to oxidative stress generation. Finally, PQ exposure induced cell death mediated by ER dysfunction partially through oxidative stress and amyloid beta proteins generation and Tau proteins hyperphosphorylation. The results presented provide a therapeutic strategy to protect against PQ toxic effects, possibly giving an explanation for the learning and memory impairment generated following PQ exposure.

El herbicida paraquat (PQ) se ha informado cada vez más en estudios epidemiológicos por aumentar el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson (EP). Además, los estudios de casos y controles informan que los individuos con variantes genéticas en el transportador de dopamina (DAT, SLC6A) tienen un mayor riesgo de EP cuando se exponen a PQ. Sin embargo, sigue siendo un tema de debate si la PQ puede ingresar a las neuronas de dopamina (DA) a través de DAT. Presentamos aquí un mecanismo por el cual PQ es transportado por DAT: en su estado catiónico divalente nativo, PQ 2+ no es un sustrato para DAT; sin embargo, cuando se convierte al catión monovalente PQ +ya sea por un agente reductor o NADPH oxidasa en la microglía, se convierte en un sustrato para DAT y se acumula en las neuronas DA, donde induce estrés oxidativo y citotoxicidad. La función DAT alterada en células cultivadas y ratones mutantes atenuó significativamente la neurotoxicidad inducida por PQ +. Además de DAT, PQ + también es un sustrato para el transportador de cationes orgánicos 3 (Oct3, Slc22a3), que se expresa abundantemente en células no DA en las regiones nigroestriatales. En ratones con deficiencia de Oct3, se detectó un aumento del daño estriatal después del tratamiento con PQ. Esta mayor sensibilidad probablemente se deba a una reducción de la capacidad de almacenamiento en búfer de las células que no son DA, lo que conduce a más PQ +estando disponible para la captación por las neuronas DA. Este estudio proporciona un mecanismo por el cual DAT y Oct3 modulan el daño nigroestriatal inducido por el ciclo redox de PQ 2+ / PQ +.

The herbicide paraquat (PQ) has increasingly been reported in epidemiological studies to enhance the risk of developing Parkinson's disease (PD). Furthermore, case-control studies report that individuals with genetic variants in the dopamine transporter (DAT, SLC6A) have a higher PD risk when exposed to PQ. However, it remains a topic of debate whether PQ can enter dopamine (DA) neurons through DAT. We report here a mechanism by which PQ is transported by DAT: In its native divalent cation state, PQ2+ is not a substrate for DAT; however, when converted to the monovalent cation PQ+ by either a reducing agent or NADPH oxidase on microglia, it becomes a substrate for DAT and is accumulated in DA neurons, where it induces oxidative stress and cytotoxicity. Impaired DAT function in cultured cells and mutant mice significantly attenuated neurotoxicity induced by PQ+. In addition to DAT, PQ+ is also a substrate for the organic cation transporter 3 (Oct3, Slc22a3), which is abundantly expressed in non-DA cells in the nigrostriatal regions. In mice with Oct3 deficiency, enhanced striatal damage was detected after PQ treatment. This increased sensitivity likely results from reduced buffering capacity by non-DA cells, leading to more PQ+ being available for uptake by DA neurons. This study provides a mechanism by which DAT and Oct3 modulate nigrostriatal damage induced by PQ2+/PQ+ redox cycling.

Se descubrió que el pesticida paraquat (PQ) es un xenobiótico adecuado para modelar la enfermedad de Parkinson. Se sugirió que la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) era la principal causa de toxicidad de PQ, pero se encontraron muy pocas evidencias de su generación en el cerebro in vivo después de la administración ip. Comparamos los efectos de la generación de ROS inducida por PQ entre las estructuras cerebrales y los tejidos periféricos utilizando dos marcadores de generación de radicales hidroxilos diferentes. La administración ip repetida pero no única de PQ aumentó los niveles de ROS en los homogeneizados estriatales pero, cuando se midió en el filtrado de microdiálisis extracelular, no se observó ningún cambio. El aumento de la liberación de dopamina se detectó en el cuerpo estriado después de la cuarta administración de PQ y sus niveles basales disminuyeron. Un solo tratamiento con el pesticida no influyó en la producción de ROS en los pulmones o los riñones, pero la intoxicación repetida disminuyó sus niveles. Estos resultados sugieren que la administración sistémica repetida de una dosis baja de PQ desencadena la formación de ROS intracelulares en el cerebro y puede causar procesos degenerativos que progresan lentamente, sin los efectos tóxicos en los tejidos periféricos.

The pesticide paraquat (PQ) was found to be a suitable xenobiotic to model Parkinson’s disease. The reactive oxygen species (ROS) production was suggested to be the main cause of PQ toxicity but very few evidences were found for its generation in the brain in vivo after ip administration. We compared the effects of PQ-induced ROS generation between the brain structures and the peripheral tissues using two different hydroxyl radical generation markers. Repeated but not single ip PQ administration increased the levels of ROS in the striatal homogenates but, when measured in the extracellular microdialysis filtrate, no change was observed. The increased dopamine release was detected in the striatum after the fourth PQ administration and its basal levels were decreased. A single treatment with the pesticide did not influence ROS production in the lungs or kidneys but repeated intoxication decreased its levels. These results suggest that repeated, systemic administration of a low dose of PQ triggers intracellular ROS formation in the brain and can cause slowly progressing degenerative processes, without the toxic effects in the peripheral tissues.