Una de las alternativas para la generación de antivenenos producidos en caballos es la producción de anticuerpos recombinantes o sus fragmentos. El fragmento que más interés ha generado es el de cadena sencilla variable, o scFv, que está formado por la región variable de la cadena ligera (VL) y la cadena pesada (VH), unidas con un péptido o “linker”. Se han reportado librerías de estos fragmentos de origen murino y humano que tienen la capacidad de neutralizar toxinas del veneno de alacranes del género Centruroides, género de importancia para la salud pública en México (Riaño-Umbarila L, 2005, (Santibáñez-López, 2015)).
Los fragmentos variables de cadena sencilla (scFvs) tienen un peso molecular de ~29 kDa, son estructuras monovalentes, con afinidad por un antígeno único. Los scFv se encuentran entre los fragmentos de anticuerpos funcionales más pequeños necesarios para la unión a su antígeno, carecen de la región Fc y por tanto de los sitios consenso de N-glicosilación presente en esa región de los anticuerpos. Al carecer sólo de la región Fc, son incapaces de iniciar las funciones efectoras tales como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, la activación de complemento y algunos tipos de fagocitosis que no son necesarias para la neutralización de los venenos. Los scFv muestran una mejor farmacocinética durante la penetración tisular (Tiller KE, 2015).
Las neurotoxinas de alacrán (7 kDa) también tienen una rápida distribución a los tejidos profundos, por lo que un antiveneno antialacrán formato cadena sencilla presentan un comportamiento farmacocinético compatible con las toxinas que debe alcanzar y neutralizar. La rápida eliminación de los scSv también pueden predecir menores efectos adversos. Sin embargo, estas moléculas no han sido caracterizadas en envenenamientos de animales grandes con pesos similares a los humanos.
En este proyecto se pretende obtener la farmacocinética del antiveneno experimental en formato scFv y dirigido a la neutralización de veneno de alacranes mexicanos y con la información obtenida tener una visión integral que permita entender las cinéticas de las moléculas en cuestión y su utilidad práctica en el desarrollo de nuevos antivenenos con utilidad terapéutica en el tratamiento del envenenamineto por picadura de alacrán.
Referencias
Riaño-Umbarila L, Juárez-González VR, Olamendi-Portugal T, Ortíz-León M, Possani LD, Becerril B. (2005). A strategy for the generation of specific human antibodies by directed evolution and phage display. An example of a single-chain antibody fragment that neutralizes a major component of scorpion venom. FEBS J., 272(10):2591-601. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2005.04687.x
Santibáñez-López CE, Francke OF, Ureta C, Possani LD. (2015). Scorpions from Mexico: From Species Diversity to Venom Complexity. Toxins (Basel). 8(1):2. doi: 10.3390/toxins8010002. https://doi.org/10.3390/toxins8010002
Tiller KE, Tessier PM. (2015). Advances in Antibody Design. Annu Rev Biomed Eng. 17:191-216. https://doi.org/10.1146/annurev-bioeng-071114-040733
Bird, R. E., K. D. Hardman, J. W. Jacobson, S. Johnson, B. M. Kaufman, S. M. Lee, T. Lee, S. H. Pope, G. S. Riordan and M. Whitlow (1988). “Single-chain antigen-binding proteins.” Science 242(4877): 423-426. https://doi.org/10.1126/science.3140379
sd
Responsable
Dr. Alejandro Alagón Cano
Instituto de Biotecnología
Universidad Nacional Autónoma de México