El TGF-β o factor de crecimiento transformante beta es una citocina pleiotrópica expresada en diferentes tumores incluyendo el melanoma, que juega un papel dual en la carcinogénesis actuando como supresor de tumores en etapas tempranas, y promoviendo el tumor en estadios tardíos de la progresión tumoral. En el sistema inmune, el TGF-β inhibe proliferación y diferenciación de los linfocitos Th1, Th2 y CTLs; mientras que promueve la diferenciación y función de linfocitos Th9, Th17 y Treg (Flavell, R. et. al. 2010).
Esta diversidad de respuesta al TGF-β en poblaciones linfoides dentro del contexto tumoral, podría determinar si se genera una respuesta inmune antitumoral eficiente o si se genera un ambiente permisivo a la progresión tumoral, por lo que entender la base molecular de esta respuesta proveería de potenciales blancos terapéuticos para el tratamiento y prevención del cáncer (Kim, B. et al. 2021).
La inhibición de la señal del TGF-β específicamente en linfocitos T, ha demostrado ser una herramienta eficiente para potenciar la respuesta antitumoral, en parte al inducir poblaciones de linfocitos T citotóxicos(Gorelik, L, 2001). Sin embargo, los mecanismos moleculares involucrados en potenciar la respuesta inmune al bloquear la señal del TGF-β en poblaciones de linfocitos cooperadores y reguladores requiere de una mayor caracterización.
En este proyecto planeamos eliminar a distintos componentes de la vía del TGFβ (Smad 2, 3, 4, 6, 7, TGFbRI, TGFbRII, TIF1g) con el sistema Crispr-Cas, en linfocitos T cuyos receptores antigénicos sean específicos de un antígeno modelo expresado en el tumor (ovalbúmina), alternativamente, se planea utilizar linfocitos de ratones condicionales deficientes de estos componentes con el sistema Cre-lox y/o generación de nuevas cepas de ratones deficientes con el sistema Crispr-Cas.
El objetivo general de este proyecto es identificar el mecanismo molecular inducido por TGF-β que regula distintas poblaciones de linfocitos en el tumor, separar la contribución de distintos tipos de células T (CD4, CD8 y Treg) y establecer las interacciones entre ellas en la respuesta anti-tumoral.
También nos interesa evaluar el efecto de las inmunoterapias actuales combinadas con la inhibición del TGF-β en la función efectora de linfocitos CD4 y CD8 tumor específicos, así como la función supresora de Tregs tumor específicas.
Entender el mecanismo inmunoprotector detrás de la inhibición del TGF-β en células T y las bases de los mecanismos inmunosupresores controlando poblaciones de linfocitos Treg en el microambiente tumoral, proveerá de información vital que será de gran utilidad para el desarrollo de nuevas estrategias combinadas dirigidas a una eficiente y más efectiva inmunoterapia contra el cáncer.
REFERENCIAS
Flavell, R.A. &, Sanjabi, S. &, Wrzesinski, S.H. &, Licona-Limón, P. (2010). The polarization of immune cells in the tumour environment by TGFbeta. Nature Review Immunology, 10, 554-567. https://doi.org/10.1038/nri2808
Kim, B.G., Malek, E., Choi, S.H. Ignatz-Hoover, J. J., Discroll, J. J. (2021). Novel therapies emerging in oncology to target the TGF-β pathway. Journal of Hematology and Oncology, 14, 55. https://doi.org/10.1186/s13045-021-01053-x
Gorelik, L., Flavell, R. A. (2001). Immune-mediated eradication of tumors through the blockade of transforming growth factor-β signaling in T cells. Nature Medicine, 7, 1118-1122. https://doi.org/10.1038/nm1001-1118
Responsable
Dra. Paula Licona Limón
Investigadora Titular “A”
Instituto de Fisiología
Universidad Nacional Autónoma de México
UNAM