ROSANA PELAYO
Centro  de Investigación Biomédica de Oriente, IMSS.

CÁNCER EN NIÑOS: UNA PRIORIDAD GLOBAL

En septiembre de 1959, hace 60 años, la Organización de las Naciones Unidas (ONU) consagró los derechos de la infancia a atender su salud, y a darles protección especial. A partir de entonces, un número creciente de países y organismos comprometidos han trabajado sin tregua en torno a la prevención, tratamiento y control de múltiples enfermedades, así como en la procuración de entornos saludables que garanticen el crecimiento normal de los niños y adolescentes para reducir sus riesgos a la morbi-mortalidad.

Patologías complejas como el cáncer, que solían asociarse con el envejecimiento, han merecido el interés global por su alta incidencia y casos de pronóstico desfavorable en la población infantil y adolescente en países de bajo y mediano ingreso, donde reside 90% de las niñas y los niños del mundo.

De acuerdo con la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés), la base Global Cancer Observatory (Globocan) 2018 de análisis de incidencia y mortalidad para 36 tipos de cáncer en 185 países del mundo registró 18.1 millones de nuevos casos de cáncer y 9.6 millones de decesos. El incremento en el número de casos y mortalidad parece ser resultado del crecimiento demográfico, las condiciones socioeconómicas y el estilo de vida, entre otros múltiples factores biosociales. De los nuevos casos diagnosticados en 2018, 300,000 (1.65%) ocurrieron en niñas y niños con edades entre 0 y 19 años, y más de 200,000 en niñas y niños de 0 a 14 años.

Aunque la frecuencia de presentación de cáncer en la infancia y adolescencia es mucho menor que en edad adulta, claramente constituye un problema de salud pública, ya que, a pesar de los extraordinarios avances en medicina, es la principal causa de muerte por enfermedad en menores y representa uno de los diagnósticos más alarmantes que una familia puede recibir, con mayor número de años de vida potencialmente perdidos e impacto sistémico de inmenso agravio fisiológico, psicológico, social y económico.

Notablemente, en países de bajo y mediano ingreso (PBMI) las niñas y los niños que desarrollan cáncer son cuatro veces más vulnerables a morir por la enfermedad que en los países del mundo desarrollado, donde la sobrevida es de alrededor del 90%, y la terapia de soporte es integral. En 2018, 93.5% de los desenlaces fatales fueron registrados en los PBMI. Dicha disparidad en las tasas de supervivencia está relativamente vinculada con factores como la carencia de diagnóstico preciso y oportuno, la falta de acceso y/o abandono del tratamiento, la toxicidad asociada a terapia y la alta frecuencia de recaídas tempranas.

En contraste con el cáncer en adultos, se desconocen las causas precisas en la mayoría de los tipos de cáncer pediátrico. Algunas de las cerca de 200 alteraciones genéticas confieren un riesgo relativo alto, pero sólo aproximadamente 10% de niñas y niños con cáncer tiene una predisposición por genética asociada, lo que ha debilitado la perspectiva genocentrista y la utilidad de un potencial tamizaje exclusivamente genético. Adicionalmente, la identificación de factores onco-promotores u onco-facilitadores que ayuden a detener o inhibir la aparición o progresión de la enfermedad, es uno de los principales desafíos científicos; no ha sido una labor sencilla, por lo que los esfuerzos de prevención se han limitado a elementos ambientales o de estilo de vida descritos para cáncer en adultos.

“sólo aproximadamente 10% de niñas y niños con cáncer tiene una predisposición por genética asociada”

En México, los datos publicados por el Centro Nacional para la Salud de la Infancia y la Adolescencia derivados del Registro de Cáncer en Niños y Adolescentes (RCNA), indican que de 4,000 a 6,000 niñas, niños y adolescentes son diagnosticados con cáncer cada año, con tasas de incidencia (por millón) de 111.4 en niñas y niños de 0 a 9 años, y 68.1 en adolescentes de 10 a 19 años. Notablemente, el grupo de edad de 0 a 4 años presenta la mayor tasa de incidencia, mientras que el de 15 a 19 años, la mayor agresividad y tasa de mortalidad. Las incidencias reportadas en nuestro país son comparables con las más altas del mundo, con una sobrevida general cercana al 50%.

LAS LEUCEMIAS AGUDAS OCUPAN EL PRIMER LUGAR

El 32.5% de los diagnósticos de cáncer en niñas y niños de 0 a 14 años alrededor del mundo corresponde a leucemias agudas. Aunque en las últimas décadas se han desarrollado estrategias terapéuticas cada vez más efectivas para el control de estos padecimientos, que incluyen esquemas combinados de quimioterapia, trasplante hematopoyético para promover la recolonización funcional de la médula ósea y terapia celular de última generación, basadas en la capacitación antitumoral de células autólogas T o natural killer cells (NK) por ingeniería genética, su frecuente recurrencia en los países en desarrollo exhibe la necesidad de investigar factores sistémicos relevantes que obstaculizan la cura y reducen drásticamente las tasas de supervivencia.

En niñas y niños mexicanos, las leucemias agudas representan cerca de la mitad (48%) de todos los casos de cáncer, seguido por linfomas y tumores de cerebro, de acuerdo con el RCNA. Su incidencia varía acorde al área geográfica y llega a ser de las más elevadas en el ámbito mundial, especialmente en la población hispana residente en los Estados Unidos de América. Además, 54% de los pacientes en México son clasificados a su debut como de alto riesgo y muestran una evolución desfavorable, con desenlaces de recaídas y muerte ocurridas en fases muy tempranas del tratamiento (primer año después del diagnóstico), por lo menos tres veces más frecuentes que en otras regiones. Algunos datos preliminares han sugerido que sólo alrededor del 17% de los casos al diagnóstico muestran re-arreglos génicos asociados con pronóstico favorable o desfavorable, lo que limita la elección certera de tratamiento, y que aproximadamente 25% de pacientes pediátricos tienen falla terapéutica relacionada con recaída cuyo pronóstico de supervivencia global es menor al 30%.

Las leucemias agudas comienzan y progresan en la médula ósea (MO), el tejido encargado de abastecer normalmente a nuestro organismo de todos los tipos celulares que conforman la sangre (eritrocitos, plaquetas y leucocitos). La proliferación descontrolada de células precursoras hematopoyéticas linfoides o mieloides en la MO caracteriza a las leucemias agudas linfoblásticas (LLA) —80-85% de los casos— y leucemias mieloides agudas (LMA) —15-20%—. Dichas células inmaduras reemplazan progresivamente a las células normales, llegando a ocupar hasta 95% del espacio y recursos de la MO, con consecuencias críticas para la producción sanguínea y a expensas de las funciones normales de oxigenación, reparación e inmunovigilancia. Su diseminación a órganos y tejidos extramedulares, como hígado, bazo, ganglios linfáticos, sistema nervioso central y gónadas, incrementa el riesgo de falla al tratamiento.

Como sucede con la mayoría de los tumores pediátricos, su etiología no está aún bien establecida y, aunque es un asunto de fundamental relevancia para la medicina moderna y un desafío global para la investigación, la complejidad biosocial de su evolución maligna y la inmensa heterogeneidad en las células y tejidos implicados, así como factores asociados con crisis humanitarias, ecológicas y económicas, propician un nuevo paradigma en su estudio, que ha implicado la transición de modelos de mutación somática (oncogenes y genes supresores de tumor) a modelos de redes complejas con giros sistémicos. Un diagnóstico tardío y poco preciso, un limitado acceso al tratamiento, la falta de condiciones biológicas y fisiológicas óptimas para la efectividad y tolerancia de los fármacos, la ausencia de condiciones favorables de alimentación, vivienda e higiene de las comunidades vulnerables, la falta de adhesión o la interrupción total y voluntaria del tratamiento, y una identidad molecular única, son algunos de los factores que acompañan a las formas más desfavorables de la enfermedad.

De acuerdo con el modelo jerárquico de la evolución tumoral, una población de células troncales leucémicas, dotada de atributos especiales de autorreplicación, es potencialmente la corresponsable del origen y crecimiento del tumor dentro de la MO, así como de la recaída de la enfermedad después de la remisión. Sin embargo, varias señales intrínsecas y extrínsecas cooperan con el daño durante su especialización y promueven la transformación celular. Además, la participación de microambientes inflamatorios anormales como elementos oncopromotores ha cobrado una importancia única en la comprensión de los mecanismos que operan en la leucemogénesis y en el diseño de estrategias terapéuticas y de prevención.

En leucemia infantil se conocen varios sitios de daño al DNA involucrados y se sospecha que, en contraste con lo que ocurre en adultos, se requiere un número mucho menor de alteraciones para su manifestación. Algunas aberraciones pueden ocurrir en el desarrollo fetal, incrementando el riesgo de leucemias tempranas.

Entre los factores de riesgo asociados se encuentran la exposición a radiación ionizante in útero y algunos síndromes genéticos, como el síndrome de Down, que explican un porcentaje minoritario de casos, reforzando la noción de que la combinación entre factores de susceptibilidad genética y la exposición a carcinógenos u oncopromotores ambientales puede resultar indispensable para la presentación clínica. Sin embargo, hasta el momento, la evidencia científica es limitada, especialmente en las poblaciones de zonas vulnerables, por lo que, en las últimas décadas, varios estudios epidemiológicos han sido encaminados a investigar factores cooperadores —ambientales, infecciosos o de predisposición genética—, asociados con el desarrollo de esta neoplasia. Especial atención se ha prestado a la exposición a plaguicidas organoclorados y organofosforados como potenciales agentes carcinógenos (in útero, a través de la placenta y, a partir del nacimiento, vía la lactancia y la dieta), debido a que producen estrés oxidativo y genotoxicidad, metales pesados, benceno e hidrocarburos aromáticos policíclicos, exposición a campos magnéticos y a entornos contaminados.

Ante la importancia de identificar exhaustivamente propiedades genotípicas, fenotípicas y funcionales de las células iniciadoras de la leucemia y de la recaída, así como del entorno micro y macroambiental e inmunológico en el que se expanden, el uso de las nuevas tecnologías ómicas con enfoques de alto rendimiento ha iniciado pasos cuánticos en la estratificación y manejo integral de entidades especiales. Su complementación con informática médica e inteligencia artificial marca una nueva era en la generación de algoritmos de predicción y prevención a favor de la salud infantil.

PLANTEAMIENTOS GLOBALES, DECISIONES COLECTIVAS Y MEDIDAS AGRESIVAS

La guerra contra el cáncer fue declarada formalmente en diciembre de 1971, con la firma del National Cancer Act por el Presidente de los EEUU Richard Nixon, acompañada de una sustancial inversión financiera en investigación médica y desarrollo tecnológico, con el propósito de disminuir las tasas de mortalidad.

La crisis global de salud generada por el  cáncer ha inspirado diversas medidas urgentes para
su registro, prevención, detección temprana, tratamientos y servicios paliativos, dentro de las  que se encuentran el Programa de Vigilancia y Epidemiología (Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER, 1973) y el Programa Nacional de Registros de Cáncer (National Program of Cancer Registries, 1992). Con el nuevo siglo, nacieron la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (International Agency for Research on Cancer), la Unión Internacional contra el Cáncer (International Union Against Cancer) y la Red Nacional Integral de Cáncer (National Comprehensive Cancer Network), entre otras.

“La guerra contra el cáncer fue declarada formalmente en diciembre de 1971, con la firma del National Cancer Act  por el Presidente de EEUU, Richard Nixon”

Debido a que todos los tipos de cáncer en niñas, niños y adolescentes son fundamentalmente diferentes de los observados en adultos, para mejorar la calidad de la información en la recopilación de datos y los enfoques analíticos, en 1988 se dio inicio al registro independiente a través de la International Incidence of Childhood Cancer (IICC) y, con especial énfasis, en 2001 tuvo lugar en Luxemburgo la declaración del 15 de febrero como el Día Internacional del Cáncer Infantil, por la Organización Internacional de Cáncer Infantil y una red formada por 177 organizaciones nacionales de padres de niñas y niños con cáncer en 90 países de los 5 continentes. A partir de entonces, los hospitales del mundo, universidades, fundaciones, instituciones de investigación, sociedades científicas y población en general refrendan el compromiso en la lucha contra el cáncer infantil a través de la concientización sobre la importancia de los desafíos que enfrentan las niñas y los niños y sus familias, así como la necesidad de la investigación colectiva e interdisciplinaria en servicio de nuevas políticas públicas que contribuyan a cambiar el curso de esta enfermedad.

Así, la humanidad espera que la magnitud del impacto a largo plazo de recientes iniciativas basadas en la investigación científica, como Pediatric Blood Cancer Research Initiative, Europe Connect for Children (C4C), Childhood Leukemia Overcoming Distance Between South America and European Regions (CLOSER), sean altamente positivas para el entendimiento de la patobiología del cáncer y su intervención.

El pasado septiembre, la Organización Mundial de la Salud (OMS) lanzó un nuevo esfuerzo: la Iniciativa Global para el Cáncer Infantil (GICC, por sus siglas en inglés), cuya meta es incrementar a 60%, para el año 2030, las tasas de curación para niñas y niños con cáncer (el doble del promedio actual), a través de la priorización en su financiamiento y de la sensibilización en el ámbito mundial y nacional, colaborando con los gobiernos en la evaluación de programas para el diagnóstico y tratamiento del cáncer, la disponibilidad de medicamentos y tecnologías y la integración del cáncer infantil en las estrategias nacionales. En esta iniciativa, la OMS y la IARC colaboran con otras organizaciones y socios de las Naciones Unidas con el propósito de aumentar el compromiso político para atacar al cáncer infantil, desarrollar centros de cáncer de alta calidad, implementar intervenciones para la supervivencia y ayudar a la protección de las familias de niñas y niños con cáncer de la ruina financiera y el aislamiento social. La GICC es parte de la implementación de la resolución de la Asamblea Mundial de la Salud sobre “Prevención y Control del Cáncer a través de un Enfoque Integrado” (WHA70.12), en torno al Plan de Acción Mundial y Agenda 2030 de la ONU para el Desarrollo Sustentable.

Nuestro país también ha emprendido en los últimos años acciones sumamente poderosas de planeación y definición de políticas públicas para el combate del cáncer infantil. La Secretaría de Salud, para permitir gradualmente la contención y reducción de las enfermedades no transmisibles, implementó en 2013 el Programa de Acción Específico Cáncer en la Infancia y la Adolescencia, alineado al Programa Sectorial de Salud y con implicaciones en todas las instituciones de salud. Dentro de las medidas tomadas para la detección y manejo integral de este grupo de enfermedades, se encuentra la conformación del Consejo Nacional para la Prevención y Tratamiento de Cáncer en la Infancia y la Adolescencia (Conacia), la creación del Centro Nacional para la Salud de la Infancia y la Adolescencia y la instalación de 64 Unidades Médicas Acreditadas (UMA) para la atención de los menores de 18 años con cáncer.

Notablemente, en 2014 tuvo lugar la iniciativa de implementación del Registro de Cáncer de Base Poblacional (RCBP), certificado internacionalmente por la IARC, y en 2017 fue aprobada la Ley del Registro Nacional del Cáncer por las cámaras legislativas como resultado de un esfuerzo conjunto del sector salud. La Red Nacional de Registros de Cáncer (RNRC) es un sistema de compilación, clasificación, análisis y difusión de información oncológica en México, conformada por los registros hospitalarios y de base y cobertura poblacional en ciudades centinela. Recientemente, el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) y el Instituto Nacional de Cancerología (Incan) firmaron un convenio colaborativo para el desarrollo de plataformas informáticas para el registro y vigilancia epidemiológica del cáncer nacional.

EL PROGRAMA NACIONAL DE LEUCEMIA INFANTIL

El control de las enfermedades sistémicas requiere  abordajes sistémicos. Por tanto, la investigación científica es fundamental para el descubrimiento de la identidad clínico-biológica asociada con el entorno en el que se desarrollan las patologías malignas de niñas, niños y adolescentes. Debido a su complejidad biosocial, su alta incidencia y crecientes tasas de morbi-mortalidad en nuestro país, la leucemia aguda –principal tipo de cáncer en las y los niños mexicanos y potencial paradigma de otras enfermedades sistémicas del desarrollo– ha sido reconocida como uno de los principales desafíos para la investigación científica transdisciplinaria y la implementación de programas colectivos estratégicos, como un camino para entender la interconectividad de los múltiples elementos que determinan su emergencia y sostienen su progresión. A largo plazo, la modificación de los indicadores epidemiológicos sólo resultará de acciones en red que utilicen nuevos enfoques científicos y herramientas tecnológicas de vanguardia en torno a la identidad de las leucemias nativas, que permitan sugerir estrategias intervencionistas adicionales y modelos de prevención.

El Programa Nacional Estratégico (Pronaces) de Salud tendrá, como uno de sus proyectos nacionales, el de leucemia infantil, desde un nuevo sistema de investigación especializada, exhaustiva y prospectiva, contará con un pilotaje inicial en las poblaciones vulnerables de niños y adolescentes mexicanos que nacen o desarrollan leucemia en la región de Puebla, Tlaxcala y Oaxaca.

Este proyecto nacional reúne el trabajo cooperativo de 43 investigadores científicos y biotecnólogos, 16 especialistas clínicos en hematología y oncología pediátrica, 20 instituciones nacionales de investigación y nueve instituciones internacionales de investigación, 10 hospitales de concentración, dos laboratorios clínicos privados y tres sociedades médicas y científicas de gran prestigio académico, en torno a cuatro estrategias o ejes fundamentadas en el diagnóstico situacional integral, la investigación científica, la armonización, educación y la biotecnología e innovación para la prevención y tratamiento. De dichos ejes se articulan 11 proyectos interactivos (Pronaii, Proyectos Nacionales de Investigación e Intervención), liderados por expertos en las respectivas áreas.

Los Pronaii participantes operarán simultáneamente a diferentes escalas de organización y en múltiples dimensiones de desarrollo. Cumplirán con las características centrales de ser potencialmente aplicables en corto y mediano plazo a la resolución de problemas relacionados con la leucemia en poblaciones vulnerables; además, funcionarán bajo reglas de redes dinámicas, incluyendo la interdependencia y adaptabilidad.

El eje dedicado al diagnóstico situacional integral, a través del estudio epidemiológico y de supervivencia de leucemia en zonas marginales, investigará las potenciales causas por cooperación ambiental, los factores de riesgo para su aparición, los factores pronósticos de su supervivencia y los determinantes sociodemográficos de la mortalidad en las poblaciones más vulnerables para ofrecer recomendaciones preventivas basadas en el cese de exposición a dichos factores.

Por otro lado, las estrategias de investigación científica en su primera edición incluyen seis proyectos interdisciplinarios y el lanzamiento de un laboratorio de citómica para el cáncer infantil.

Dado que la perspectiva micro y macro del cáncer ha cambiado por la creciente evidencia de mutaciones al azar catalizadas por exposición celular a entornos dañinos, el diseño de estrategias ómicas con enfoques de alto rendimiento permitirá la identificación de entidades especiales y su subclasificación, así como la generación de algoritmos de predicción y prevención facilitados por herramientas de oncoinformática e inteligencia artificial. La implementación del primer laboratorio de citómica de Latinoamérica y el abordaje genómico integral de la leucemia en pacientes pediátricos serán esenciales para poner al alcance de la nación el primer Banco Nacional de Macrodatos y lograr la creación de un Atlas de Leucemia Infantil en México, como resultado de la interacción de la clínica, la citómica, la genómica, la epidemiología ambiental, la patobiología del microambiente tumoral y la respuesta tumoral a agentes terapéuticos en red. Además, la identificación del origen y evolución de las células troncales leucémicas en el debut y la recaída, así como la exploración de nuevas moléculas-blanco involucradas en procesos de regulación, activación y migración celulares determinarán potenciales estrategias de intervención molecular en escenarios de pronóstico desfavorable.

La armonización nacional de sistemas de registro y diagnóstico por citometría de flujo es fundamental en el abordaje a patologías malignas, así como la educación continua a los profesionales de la salud a cargo de su manejo. Como resultado, se implementarán guías de estandarización interinstitucional y procedimientos de operación acorde a criterios internacionales y hallazgos de identidad nacional. La construcción de paneles basados en la firma inmunofenotípica de los pacientes mexicanos con LLA será de indiscutible utilidad para su diagnóstico certero.

Finalmente, el Programa Nacional de Leucemia está comprometido, a través de tres estrategias biotecnológicas y de innovación, con la implementación de modelos y prototipos de utilidad para la prevención y tratamiento. Éstas incluyen la expansión ex vivo a escala clínica de células troncales y progenitoras hematopoyéticas de la sangre de cordón umbilical para su trasplante, la generación de plataformas biotecnológicas para la innovación y desarrollo de terapias contra el microambiente tumoral en leucemias y el desarrollo de Linfocitos T quiméricos (CAR-T) para terapia celular de entidades refractarias. La construcción del primer acervo de organoides derivados de pacientes (PDO) sentará las bases de la medicina estratificada, mientras que el conocimiento de la susceptibilidad del microambiente tumoral a insultos ambientales y su implicación en la leucemogénesis serán altamente relevantes para el diseño de ulteriores estudios preclínicos de inmunoterapia y terapia celular.

La mayor expectativa del Programa Nacional de Leucemia Infantil es construir un puente con las autoridades en materia de salud nacional, para contribuir en el abordaje temprano de una de las enfermedades sistémicas más devastadoras que enfrenta la humanidad, a través del conocimiento científico y su transferencia tecnológica y educativa.