Modulación de la cascada de señalización del calcio para mejorar la eficacia del tratamiento en Leucemia Linfoblastica Aguda

El calcio (Ca2+) intracelular actúa como segundo mensajero para regular la transcripción génica, así como la proliferación, migración y muerte celular. En la formación de las señales de Ca2+ participan los receptores de la membrana, los canales iónicos y las mitocondrias (Roderick, H. L., & Cook, S. J. 2008). Todos estos componentes se alteran en las células de leucemia linfoblastica aguda (LLA) (Gachet, S., & Ghysdael, J. 2009) (Gachet, S. et al., 2013) (Passaro, D. et al., 2015). 

La mitocondria es un regulador central de la reprogramación metabólica y la resistencia a apoptosis en células de cáncer, ambos fenómenos que tienen una estrecha relación con la señalización por Ca2+ (Olivas-Aguirre, M. et al., 2019). Las células leucémicas se caracterizan por una alteración en la expresión de canales de potasio dependientes de calcio (KCa3.1) y de receptores de estrógeno de la membrana acoplados a las proteínas G (GPER) (Valle-Reyes, S. et al., 2018a) (Valle-Reyes, S. et al., 2018b) (Torres-López, L. et al., 2019). Por ello, la modulación farmacológica de los elementos de la señalización de Ca2+ podrían mejorar el resultado terapéutico en LLA. 

La propuesta actual tiene como unos de sus objetivos definir las propiedades antitumorales de los fármacos tamoxifeno y G1 como ligandos de GPER en LLA (Torres-López, L. et al., 2019). Además, se estudiarán otras moléculas como el cannabidiol (CBD) que se dirige a blancos moleculares en la mitocondria (Olivas-Aguirre M. et al., 2018) (Olivas-Aguirre M. et al., 2019b) y los bloqueadores específicos del canal KCa3.1 (TRAM34 y sus análogos) (Wulff, H. et al., 2007). Los ensayos se realizarán en monocultivos de células leucémicas y en modelos preclínicos con la máxima aproximación a las condiciones del nicho leucémico en la médula ósea, tales como los cocultivos de células leucémicas con células estromales, en sus versiones 2D y 3D (tipo organoide), y en sistemas de xenotrasplante en ratones. También se considerarán los ensayos de sinergismo de los fármacos en estudio con los fármacos convencionales usados para el tratamiento de LLA, así como sus efectos citotóxicos en las LLA quimioresistentes y en células sanas. 

Nuestro estudio tiene carácter traslacional y su alcance será mayor si estos fármacos demuestren un efecto antitumoral en LLA y no generen efectos secundarios fuera del objetivo terapéutico. Los fármacos que resulten con el mejor efecto se podrán proponer para ensayos clínicos, lo que beneficiará a los pacientes con LLA. 

REFERENCIAS 

Roderick, H. L., & Cook, S. J. (2008). Ca2+ signalling checkpoints in cancer: remodelling Ca2+ for cancer cell proliferation and survival. Nature reviews. Cancer, 8(5), 361–375.
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Gachet, S., & Ghysdael, J. (2009). Calcineurin/NFAT signaling in lymphoid malignancies. General physiology and biophysics, 28 Spec No Focus, F47–F54. 

Gachet, S., Genescà, E., Passaro, D., Irigoyen, M., Alcalde, H., Clémenson, C., Poglio, S., Pflumio, F., Janin, A., Lasgi, C., Dodier, S., Soyer, M., Duménil, G., & Ghysdael, J. (2013). Leukemia-initiating cell activity requires calcineurin in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 27(12), 2289–2300.
https://doi.org/10.1038/leu.2013.156 

Passaro, D., Irigoyen, M., Catherinet, C., Gachet, S., Da Costa De Jesus, C., Lasgi, C., Tran Quang, C., & Ghysdael, J. (2015). CXCR4 Is Required for Leukemia-Initiating Cell Activity in T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer cell, 27(6), 769–779.
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2015.05.003 

Olivas-Aguirre, M., Pottosin, I., & Dobrovinskaya, O. (2019). Mitochondria as emerging targets for therapies against T cell acute lymphoblastic leukemia. Journal of leukocyte biology, 105(5), 935–946.
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Valle-Reyes, S., Valencia-Cruz, G., Liñan-Rico, L., Pottosin, I., & Dobrovinskaya, O. (2018a). Differential Activity of Voltage- and Ca2+-Dependent Potassium Channels in Leukemic T Cell Lines: Jurkat Cells Represent an Exceptional Case. Frontiers in physiology, 9, 499.
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Valle-Reyes J.S., Pottosin I., Pelayo R., Balandrán J.C., Olivas M., Cruz L.H., & Dobrovinskaya O. (2018b). Does functional up-regulation of KCa3.1 channels influence proliferative potential of leukemic cells? Frontiers Immunol, Conference Abstract: XII Congress of the latin American Association of Immunology & XXII Congress of the Mexican Society of Immunology, May 14-18, 2018, Cancun, Quintana Roo, México 

Torres-López, L., Maycotte, P., Liñán-Rico, A., Liñán-Rico, L., Donis-Maturano, L., Delgado-Enciso, I., Meza-Robles, C., Vásquez-Jiménez, C., Hernández-Cruz, A., & Dobrovinskaya, O. (2019). Tamoxifen 

induces toxicity, causes autophagy, and partially reverses dexamethasone resistance in Jurkat T cells. Journal of leukocyte biology, 105(5), 983–998.
https://doi.org/10.1002/JLB.2VMA0818-328R 

Olivas-Aguirre M., Flores M., Torres L., Valle S., Liñán L., Pottosin I., & Dobrovinskaya O. (2018). Cannabidiol suppresses human leukemic T cells via breakdown of the mitochondrial function: the role of intracellular Ca2+. Frontiers Immunol, Conference Abstract: XII Congress of the latin American Association of Immunology & XXII Congress of the Mexican Society of Immunology, May 14-18, 2018, Cancun, Quintana Roo, México 

Olivas-Aguirre, M., Torres-López, L., Valle-Reyes, J. S., Hernández-Cruz, A., Pottosin, I., & Dobrovinskaya, O. (2019b). Cannabidiol directly targets mitochondria and disturbs calcium homeostasis in acute lymphoblastic leukemia. Cell death & disease, 10(10), 779.
https://doi.org/10.1038/s41419-019-2024-0 

Wulff, H., Kolski-Andreaco, A., Sankaranarayanan, A., Sabatier, J. M., & Shakkottai, V. (2007). Modulators of small- and intermediate-conductance calcium-activated potassium channels and their therapeutic indications. Current medicinal chemistry, 14(13), 1437–1457.
https://doi.org/10.2174/092986707780831186